美利哥威斯康星麦迪逊分校大学颁发前期胚胎发育基因组激活的新机制

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科学家解锁人类早期胚胎发育之谜

费城 –
过渡是生活的标志。当休眠的植物在春天开花或当一个年轻的成年人自己罢工时,控制权就会发生变化。

受精后,随着时间的推移,个体细胞尺寸减小,合子基因组激活,触发了早期胚胎蛋白转录。

2019年6月17日,美国宾夕法尼亚大学的Matthew Good研究组在Developmental
Cell上发表封面文章Spatiotemporal Patterning of Zygotic Genome Activation
in a Model Vertebrate
Embryo,发现了一种先前未知的合子基因组激活机制,即胚胎的不同细胞中,合子基因组激活分阶段发生,遵循一种独特的空间模式,并且启动基因组激活的决定是由个体细胞而不是整个胚胎完成的。单细胞决策不是由胚胎发育的时间或细胞分裂的数量作出的,而是由每个细胞大小是否达到一个阈值主导的。这项工作首次揭示了胚胎在时间和空间上以及在单细胞水平上基因组被唤醒的机制。

人体是如何发育的?个体差异是怎么产生的?疾病又是如何来的?科学家正一步步揭开这些问题的答案。

类似地,在胚胎经历生化变化,从母体分子控制转变为由其自身基因组控制的早期发育过程中存在转变。宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的一个研究小组首次在胚胎中发现,其基因组的激活不会同时发生,而是遵循一种主要由其各种大小的细胞控制的特定模式。研究人员本周将他们的结果作为发展细胞的封面故事发表。

生活中处处存在着变化:处于休眠状态的植物选择在春天开花,或者一只年轻的成虫开始独自捕食等等。同样,在胚胎早期发育过程中也存在一个转变,即胚胎经历生化变化,从由母体分子控制转变为由自身基因组控制。

关于合子基因组激活的机制,可以大体分为三大类假说:
“计时器”,“计数器”和“计量器”。
“计时器”假说认为,胚胎在受精后需要持续一段特定的时间后才开始新的基因表达。“计数器”假说则认为,胚胎基因组在被激活之前需要完成特定的细胞分裂次数。“计量器”假说认为,合子基因组的激活不依赖于时间和细胞周期计数,而是在细胞达到特定大小时开始的,这是由于在胚胎发育早期,胚胎的大小保持不变,而通过不断分裂,细胞越来越小。尽管在不同模式生物中已有大量的实验提示上述各种假说的存在,但是在早期胚胎发育期间,时间、细胞周期和分裂数以及细胞大小等参数之间高度相互关联,使得难以直接验证这些假设。

12月5日,《自然》杂志刊发了中国科学院北京基因组所研究员刘江团队与中国科学院院士、山东大学附属生殖医院教授陈子江团队合作成果。该研究首次揭示了人类早期胚胎中的染色体三维结构的动态变化,并发现CTCF蛋白对于早期胚胎发育中拓扑相关结构域有着重要的调控功能,为进一步揭示人类胚胎发育机制提供了理论基础。

在经历细胞分裂的早期胚胎中,母系负载的RNA和蛋白质调节细胞周期。受精卵的基因组

在进行细胞分裂的早期胚胎中,细胞周期是由母体携带的RNA和蛋白质调控的,此时受精卵的基因组尚处于睡眠模式。然而,在胚胎发育早期的某个阶段,这些合子细胞核会“醒来”,它们的基因组表达控制着随后发生的生化过程。但是胚胎如何“识别”在何时发生这种转变仍然是未知的。

为了研究对调控合子基因组激活的新机理,作者使用了一种脊椎动物模式生物非洲爪蟾的胚胎。这些胚胎的两个独特特征使得它们成为验证上述假说的理想选择。首先,当合子基因组激活时,个体胚胎含有数千个细胞,各个细胞之间的体积大小差异超过100倍,这种细胞大小的异质性使作者能够区分“计时器”假说和“计量器”假说。其次,非洲爪蟾的胚胎适合于物理操作,包括在单细胞阶段改变它们的大小,这使得作者能够区分“计量器”假说和“计数器”假说。

解锁表观遗传之关键要素

  • 受精卵的一个术语 –
    最初处于睡眠模式。然而,在胚胎早期的某个时刻,这些合子核唤醒并从其基因组中表达,对随后的胚胎发育进行生化控制。但胚胎如何识别何时进行这种转变仍然未知。

近日,美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一个研究小组首次在胚胎中发现,合子(指卵子和精子结合后形成的二倍体细胞结构)基因组的激活不会同时发生,而是遵循一种主要由细胞大小控制的特定模式。相关论文于本周发表在《发育细胞》杂志上。

为验证上述假说,作者需要使用一种新的方法来研究每个细胞内新生RNA的转录情况。作者将含有炔基修饰的尿苷微注射进受精后处于1细胞期的胚胎,对新生RNA组进行代谢标记,以在胚胎内的每个细胞中都可以看到大规模的新生基因转录。新转录的RNA可以通过click
chemistry进行标记,这使作者能够区分母体和新生的合子转录物。令人惊讶的是,作者发现在ZGA起始时,胚胎中只有一小部分细胞开始大规模转录,而大部分细胞仍然保持“睡眠状态”。这些活化的少数细胞位于胚胎的顶部,即动物极。随着胚胎持续分裂,越来越多的细胞沿着动物极直到植物极开始转录。这种分级激活的模式使作者排除了关于合子基因组激活的“计时器”假说。

人类等哺乳动物的生命起始于精卵结合所形成的受精卵,而后会经历一段复杂的早期胚胎发育过程,即从一个细胞逐渐分裂分化形成一个含有上百种细胞类型、多种器官的复杂有机体。同时,胚胎也从全能性向多能性过渡。

如何将胚胎交由控制从母体到受精卵的发育是发育生物学中的一个基本问题,资深作者Matthew
C.
Good博士说,他是细胞与发育生物学和生物工程学的助理教授。以前没有人意识到脊椎动物胚胎的不同区域可以在不同时间进行基因组激活,或者直接细胞大小如何调节受精卵基因组的觉醒。

实验中,利用非洲爪蟾胚胎的单细胞成像结果,研究人员发现细胞大小是控制合子基因组激活开始的关键参数。细胞必须达到阈值大小,才能启动自身蛋白质的大规模转录。通过产生微型胚胎,研究小组证明细胞大小的变化控制着基因组激活的时间。

合子基因组激活的新模式:胚胎内单细胞水平分级激活模式

这期间,个体的表观遗传信息会发生多层次的重编程。论文第一作者、中国科学院北京基因组所特别研究助理陈雪鹏告诉《中国科学报》,染色体三维结构是重要的表观遗传因素,与基因表达调控、发育等密切相关。染色体三维结构的动态变化影响着细胞功能的发挥、疾病的发生等。

在过去的40年里,人们提出了不同的假设来解释胚胎如何识别何时开启受精卵中单个细胞的新基因组,但是Penn团队确定了该机制并回答了这个关键问题。

这项研究的结果对于了解胚胎在早期是如何发育的有非常重要的意义。论文的通讯作者Matthew
C.
Good博士说:“进化选择了细胞大小作为一种调控机制,来控制胚胎发育中的关键转变。同样的模式也可能出现在其他生物身上。”他计划通过测量斑马鱼和小鼠的基因组激活来继续这项工作,看看这种新的观点是否适用于其他物种。

随后作者发现转录激活和细胞大小之间存在明显的相关性,即直径大于约40微米的细胞不产生或产生极少量的新生RNA,而小于此大小的细胞随着细胞变小新生RNA的转录激活量增加。为进一步证实这一发现,作者使用生化方法从胚胎中分离不同大小的细胞,发现与其他大小的细胞相比,直径小于40微米的细胞积累了更高水平的新生RNA。这些结果提示胚胎中的细胞只有达到临界细胞大小时才开始激活新的转录,支持了“计量器”假说。

然而,人类精子和卵子受精后,胚胎中染色体的结构如何变化、这些变化又受哪些生物学分子的影响等,一直以来是胚胎发育科学中的未解之谜。

利用来自非洲爪蛙(非洲爪蟾)的胚胎的单细胞成像,他们发现细胞大小是控制受精卵中基因组激活开始的关键参数。细胞必须达到阈值大小才能启动其自身蛋白质的大规模转录。通过生成微型胚胎,该团队证明细胞大小的变化控制着基因组激活的时间。

科界原创

细胞大小与合子基因组激活相关性

此外,由于精子在形态和功能上与其他终末分化的细胞截然不同,染色体在人类精子中如何压缩折叠也尚不清楚。

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