化学家开采乙肝病毒受体

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  • 并且重要的是持续感染 – 但成功率有限。这项研究。

科学家发现乙肝病毒受体
来自北京大学,北京生命科学研究所NIBS的研究人员以树鼩为研究对象,首次绘制了一幅高质量的树鼩肝细胞基因表达图谱,并从中回答了近半个世纪以来的乙肝病毒研究谜题HBV细胞表面受体是什么,这对于乙肝诊治具有重大意义。这一相关成果公布在11月13日出版的eLife杂志上,eLife杂志是由PNAS前主编Randy
Schekman筹办,由英国著名的基金会Wellcome
Trust,美国HHMI和德国马普学会联合资助的开放性杂志,希望能通过这一杂志打破CNS的垄断地位,避免许多专业期刊由非一线科学家掌舵并且因一个审稿人的意见而导致拒稿的情况,是生命科学领域里又一受到期待的顶级期刊。最新这篇文章是由北京生命科学研究所李文辉博士领导的科研团队完成的,第一作者为北生所/北京大学联合培养博士研究生严欢及博士后钟国才。对于这一研究,李文辉博士表示,很高兴向大家展示他们经过多年努力的研究成果,这项研究让所有致力于乙肝研究的学者了解HBV和HDV的功能受体,为进一步开发有效的药物提供了一个全新的平台。乙型肝炎病毒及其卫星病毒丁型肝炎病毒必须通过结合细胞表面受体分子来实现对宿主细胞的感染。因此,发现该受体,以深入理解乙肝感染过程并为乙肝及其相关疾病提供有效的治疗靶点,一直是全世界研究此问题的科学家们孜孜研究几十年而未解决的问题。各大科学期刊上曾经发表了多篇研究文章,以试图回答这个问题,对HBV受体也提出过种种猜测。但随后的研究表明,迄今所发现的这些分子都不是乙肝病毒感染过程中起决定性作用的受体。在这篇文章中,研究人员从树鼩这种动物入手,开始了他们的探索之旅。树鼩是一种与灵长类动物类似的小动物,也是除人类和黑猩猩以外,唯一能被乙肝病毒感染的物种。李文辉博士的团队首先绘制了一幅高质量的树鼩肝细胞基因表达图谱,为后续的研究奠定了坚实的基础。有了这个数据库,再结合先进的纯化技术和高分辨质谱分析手段,他们发现,肝脏胆酸转运蛋白会与乙肝病毒表面包膜大蛋白的关键受体结合区发生特异性相互作用。随后,他们在HBV/HDV易感的肝细胞中进行的一系列基因敲除实验,证明NTCP的确是病毒感染所需的细胞受体。人肝癌细胞株HepG2细胞通常情况下不表达NTCP,也不能被HBV感染,
他们深入研究发现,如果在该细胞株中外源性表达人或树鼩的
NTCP后,则该细胞可以被HBV及HDV感染。他们还鉴定出NTCP上关键的病毒结合区域。比如猴子的NTCP通常不能结合乙肝病毒,但只要突变其NTCP上一段极小的区域,就能使之变成有效的HBV受体。北生所所长王晓东表示,李博士及其团队发现了乙肝受体,这是一项了不起的成就。这将为高通量药物筛选打开大门,也为乙肝及其相关疾病提供了有效的治疗靶点。更重要的是,这说明中国的科学家只要有适当的支持和好的科研环境,完全有能力解决人类健康所面临的重大问题及困难挑战。更多阅读*eLife*发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

李文辉团队的发现在国际同行中引发轰动。HBV病毒侵入研究领域的专家,德国海德堡大学教授史迪丰·吾本博士认为:“这一突出成果对HBV研究领域的影响不可低估”,“将改变HBV领域内现行的研究模式,将可能帮助乙肝治疗新药的发现而为乙肝病人造福。”()

对丙型及戊型肝炎的发病机制目前了解很少。一些研究提示,丙型和戊型肝炎的发病机制有免疫系统的参与,肝细胞损伤主要是由免疫介导的。

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乙型肝炎病毒(HBV)及其卫星病毒丁型肝炎病毒(HDV)必须通过结合细胞表面受体分子,才能实现对宿主细胞的感染。因此,如能找到该受体,将有助于深入理解乙肝感染机制,并为感染及相关疾病提供有用的治疗靶点。可是,这个难题在世界范围内几十年未能解决。北京生命科学研究所(下称北生所)的科学家经过数年攻关,终于发现了这一受体分子。

机体免疫反应的强弱及免疫调节机能是否正常与乙型肝炎临床类型及转归有密切关系。在免疫应答和免疫调节机能正常的机体,受染肝细胞被效应细胞攻击而破坏,使感染终止,临床表现为经过顺利的急性肝炎,且由于病毒数量的多寡及毒力强弱所致肝细胞受损的程度不同而表现急性黄疸型或急性无黄疸型肝炎。若机体针对HBV的特异性体液免疫及细胞免疫功能严惩缺损或呈免疫耐受或免疫麻痹,受染肝细胞未遭受免疫性损伤或仅轻微损伤,病毒未能清除,则表现为无症状慢性带毒者。若机体免疫功能低下,病毒未得彻底清除,肝细胞不断受到轻度损害,则表现为慢性迁延型肝炎,慢性活动型肝炎。慢性活动型肝炎的发病机制较复杂,机体由于特异性免疫功能低下,不能充分清除循环中以及受染肝细胞内的病毒,病毒持续在肝细胞内复制,使肝细胞不断受到免疫损伤,且由于抑制性T细胞的数量或功能不足,以及肝细胞代谢失常所致肝内形成的免疫调节分子发生质与量改变,导致免疫调节功能紊乱,以致T-B细胞之间及T细胞各亚群之间的协调功能失常,自身抗体产生增多,通过抗体依赖细胞毒效应或抗体介导补体依赖的细胞溶解作用,造成自身免疫性肝损伤;或大量抗原-抗体复合物的形成,导致肝细胞和其它器官更严重持久的损害。重型肝炎的病理的损伤机制主要是由于机体的免疫功能严重失调,特异性免疫反应增强,自身免疫反应明显,通过肝内免疫复合物反应和抗体依赖细胞毒作用造成肝细胞大块坏死。近年来认为内毒素血症所致肿瘤坏死因子-α大量释出,引起局部微循环障碍,可导致肝脏急性出血性坏死及大块坏死;且发现自由基变化对肝损伤及肝性脑病等的发生有关。

对其他组织的研究表明,特殊细胞类型有时需要其他类型细胞的支持以维持其分化状态。肝细胞构成肝脏中的大部分细胞,但组织也含有许多其他细胞类型,统称为非实质细胞。最近,研究生Benjamin
Winer和Ploss实验室以及Hurel公司的同事证明,新鲜分离的人肝细胞可以与非实质细胞一起生长在由胶原蛋白制成的支撑表面上。在这种细胞培养系统中,研究人员称其为原代人肝细胞(SACC-PHH)的自组装共培养物,肝细胞保持其分化状态,并可支持长达40天的慢性HBV感染。

这项工作是由北生所研究员李文辉博士领导的科研团队完成的,研究成果在线发表在11月13日的《eLife》杂志上,题为“钠离子牛磺胆酸共转运多肽是乙型肝炎和丁型肝炎病毒功能性受体”。该杂志是国际生命科学领域的杂志。

对丁型肝炎的动物实验研究表明,HDV与HBV重叠感染导致HDV大量复制,明显多于HDV与HBV联合感染者。HDV对肝细胞具有直接致病性,乙型肝炎伴有HDV感染,尤其以二者重叠感染者,肝细胞损伤明显加重。

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